L'histoire de Lennie, colosse innocent, et de George, deux ouvriers migrants liés par une solide amitié, sillonnant les routes de Californie des années trente à la recherche d'un travail.
Film au classicisme très hollywoodien, porté par deux acteurs convaincants (Gary Sinise et John Malkovich), Des souris et des hommes rend justice au court roman de John Steinbeck sur les laissés pour compte du rêve américain.